胡亥奉始皇帝敕令，從中車府令趙高學習法律。秦始皇三十七年（前210年）夏六月，始皇崩於沙丘平台，[4]丞相李斯恐天下有變，乃秘不發喪，棺載轀輬車中。所至，百官奏事如故，宦者輒從車中可其奏事，獨胡亥、趙高及宦者五六人知。秦始皇臨死讓趙高傳旨由長子扶蘇繼位，趙高沒有傳達，勸胡亥代兄繼位，胡亥說秦始皇傳位扶蘇的意圖很明顯，不願越兄而立，但最終還是被趙高說服。趙高又說服丞相李斯，詐稱受始皇遺詔於沙丘，立胡亥為太子，再矯秦始皇詔賜死扶蘇、蒙恬，是為沙丘之變。夏八月，從直道至咸陽，發喪。太子胡亥襲位，為二世皇帝。
秦二世即位後，於明年秦二世元年十月四日戊寅（儒略曆前210年11月21日），[5]大赦天下。二十日甲午（儒略曆前210年12月7日），頒布登基文告。[6]春季，二世開始全國巡遊之旅，至四月結束。二世即位之初，下令秦始皇後宮無子者皆令殉葬，在埋葬秦始皇時封死了全部工匠在驪山陵墓裏。徵調武士五萬人屯衛咸陽，令教射狗馬禽獸。當時天空曾出現「日月薄食」的天文景象。[7]
秦朝的暴政在當年七月激起了陳勝、吳廣的大澤鄉起義。左丞相李斯與右丞相馮去疾、大將軍馮劫上書請求停止修建阿房宮，減輕各種苛捐雜稅。秦二世聽信趙高讒言，誅殺李斯，賜死馮去疾和馮劫。李斯死後，秦二世拜趙高為中丞相，事無鉅細皆決於趙高。
秦二世三年七月，章邯投降西楚軍項羽，劉邦攻下武關，趙高惶恐。八月己亥（前207年9月27日），中丞相趙高欲為亂，恐群臣不聽，乃先設驗，持鹿獻於秦二世曰：「馬也。」秦二世笑曰：「丞相誤邪，謂鹿為馬！」群臣皆畏趙高，莫敢言其過。成語「指鹿為馬」由此而來。之後，秦二世乃出居望夷宮。過三日，因秦二世派使者責問趙高關東盜賊的事情，趙高心中大為恐懼，遂與其婿咸陽令閻樂合謀，派趙成作為內應，聲稱有盜賊作亂，命閻樂發兵抓捕盜賊。閻樂率吏卒一千多人包圍望夷宮，殺死衛令後攻入宮中，逼胡亥自殺，史稱望夷宮之變。臨死前秦二世說寜願只當一位萬戶侯或平民百姓，閻樂皆不准，秦二世只可自殺，時年24歲，以平民之禮葬。墓地在今西安市雁塔區曲江鄉曲江池村南緣台地上，稱胡亥墓。
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